AUGUSTUS toont gunstige veiligheidsresultaten aan van Eliquis® tegenover Vitamine K-antagonisten bij patiënten die lijden aan niet-valvulair atriumfibrilleren met acuut coronair syndroom en/of die een percutane coronaire interventie ondergaan

[PRINCETON, N.J. & NEW YORK] 6 mei 2019 – de Bristol-Myers Squibb-Pfizer Alliance maakte  tijdens het recent congres van de American College of cardiology (ACC) de resultaten bekend van de fase 4 AUGUSTUS-studie die Eliquis® (apixaban) evalueerde versus  vitamine K-antagonisten (VKA's) bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (NVAF) en een recent acuut coronair syndroom (ACS) en/of die een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan. De resultaten tonen aan dat patiënten die een P2Y12-remmer met of zonder aspirine (antiplaatjestherapieën) kregen,  de incidentie van majeure of klinisch relevante niet-majeure (CRNM) bloeding na zes maanden significant lager was bij patiënten die met Eliquis werden behandeld dan bij patiënten die met VKA's werden behandeld (respectievelijk 10,5% t.o.v. 14,7%; hazard ratio [HR]: 0,69, 95% betrouwbaarheidsinterval [CI]: 0,58-0,81; p-superioriteit <0,001). Deze gegevens werden  gepresenteerd tijdens  het 68ste jaarlijkse wetenschappelijke congres van de American College of Cardiology (ACC) in New Orleans, LA (Abstract 405-08) en  tegelijkertijd gepubliceerd in het New England Journal of Medicine[1].

AUGUSTUS, dat 4.614 patiënten evalueerde, is een prospectieve, gerandomiseerde, klinische studie die ontworpen is om twee onafhankelijke hypothesen te beoordelen:

• Of Eliquis 5mg* tweemaal daags non-inferieur of superieur is aan VKA's voor het eindpunt  van majeure of CRNM-bloedingen, zoals gedefinieerd door de International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), bij patiënten met NVAF en een recent ACS en/of die een PCI met een geplande gelijktijdige antiplaatjesbehandeling (een P2Y12-remmer met of zonder lage dosis aspirine) ondergaan.
• Of een  antiplaatjes-monotherapie met een P2Y12-remmer superieur is aan een duale antiplaatjestherapie met zowel een P2Y12-remmer als een lage dosis aspirine, voor het eindpunt  van majeure of CRNM-bloedingen volgens de ISTH, bij patiënten met NVAF en een recent ACS en/of die een PCI met een geplande gelijktijdige anticoagulatietherapie (ofwel Eliquis 5mg* tweemaal daags, ofwel VKA's) ondergaan.

*2,5 mg tweemaal daags indien de patiënt aan twee of meer van de volgende dosisverminderingscriteria voldoet: leeftijd >80 jaar, gewicht < 60 kg of creatinine >1,5 mg/dL (133 micromol/L).

Onafhankelijk van de vergelijking tussen Eliquis en VKA's toonden de resultaten ook aan dat bij patiënten die een P2Y12-remmer en een anticoagulans kregen, het voorkomen van   majeure of CRNM-bloedingen na zes maanden significant hoger was bij patiënten die aspirine kregen dan bij patiënten die een placebo kregen (respectievelijk 16,1% t.o.v. 9,0%; HR: 1,89, 95% CI: 1,59-2,24; p<0,001).

"Omwille van het risico op ernstige bloedingen roept de behandeling van patiënten die lijden aan niet-valvulair atriumfibrilleren met een acuut coronair syndroom en/of PCI meerdere vragen op," zegt Renato D. Lopes, M.D., M.H.S., Ph.D., Director van Clinical Events Classification van het Duke Clinical Research Institute en hoofdonderzoeker van AUGUSTUS. "De resultaten van deze studie bieden echter aanvullende informatie voor artsen die deze hoogrisicopatiënten behandelen.”

De onderzoekers analyseerden ook de vooraf gedefinieerde secundaire samengestelde resultaten van overlijden of ziekenhuisopname, en overlijden of ischemische gebeurtenissen (inclusief myocardinfarct, beroerte, definitieve of waarschijnlijke stenttrombose of dringende revascularisatie). Na zes maanden vertoonden de patiënten die een P2Y12-remmer met of zonder aspirine kregen en die met Eliquis werden behandeld, een lager percentage voor overlijden of ziekenhuisopname (respectievelijk 23,5% t.o.v. 27,4%; HR: 0,83, 95% CI: 0,74-0,93; p=0,002) en een vergelijkbaar percentage voor overlijden of ischemische gebeurtenissen (respectievelijk 6,7% t.o.v. 7,1%; HR: 0,93, 95% CI: 0,75-1,16; p=NS) vergeleken met de patiënten in de VKA-groep. Patiënten die een P2Y12-remmer en een anticoagulans kregen en die met aspirine werden behandeld, vertoonden een vergelijkbaar percentage voor overlijden of ziekenhuisopname (respectievelijk 26,2% t.o.v. 24,7%; HR: 1,08, 95% CI: 0,96-1,21; p=NS) en een vergelijkbaar percentage voor overlijden of ischemische gebeurtenissen (respectievelijk 6,5% t.o.v. 7,3%; HR: 0.89, 95% CI: 0,71-1,11) vergeleken met de patiënten in de placebogroep.

"De AUGUSTUS-studie evalueerde antitrombotische behandelingsschema's voor de vaak moeilijk te behandelen patiëntenpopulatie met niet-valvulair atriumfibrilleren  en  acuut coronair syndroom en/of die een percutane coronaire interventie ondergaan," legt James Rusnak, M.D., Ph.D., Chief Development Officer voor Internal Medicine van Pfizer, uit. "Deze bevindingen liggen in lijn met de resultaten uit eerdere studies die het veiligheidsprofiel van Eliquis aantoonden tegenover een vitamine K-antagonist bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren."

"Het verbeteren van de zorg voor patiënten die risico lopen op een beroerte als gevolg van niet-valvulair atriumfibrilleren is een belangrijk aandachtspunt van de BMS-Pfizer Alliance", zegt Christoph Koenen, M.D., Head of Cardiovascular Development van Bristol-Myers Squibb. "De AUGUSTUS-studie reflecteert ons voortdurende streven om anticoagulatie bij hoogrisicopatiënten beter te  begrijpen."

Merk op dat Eliquis het risico op bloedingen verhoogt in vergelijking met een placebo en ernstige, potentieel fatale, bloedingen kan veroorzaken. Zie hieronder voor de belangrijke veiligheidsinformatie, waaronder informatie uit de APPRAISE-2 klinische studie die vroegtijdig werd beëindigd als gevolg van een hoger aantal bloedingen bij het gebruik van apixaban in vergelijking met een placebo bij post-ACS-patiënten zonder indicatie voor orale anticoagulantia.[2]

Over AUGUSTUS

AUGUSTUS is een internationale, multicentrische, gerandomiseerde, gecontroleerde studie met een 2x2 factorieel ontwerp dat  Eliquis (apixaban)  vergelijkt met vitamine K-antagonisten (VKA's), en aspirine met een placebo, bij 4.614 patiënten die lijden aan niet-valvulair atriumfibrilleren (NVAF) met een recent acuut coronair syndroom (ACS) en/of die een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan, en die gepland zijn om  minstens zes maanden een P2Y12-remmer krijgen. Het behandelingsschema om Eliquis te vergelijken met VKA was open-label, maar het schema voor het vergelijken van aspirine met een aspirineplacebo was dubbelblind. De patiënten werden tijdens hun hospitalisatie voor ACS en/of PCI geëvalueerd om te zien of ze in aanmerking kwamen voor studie-inclusie. 37,3 procent van de in de studie opgenomen patiënten had ACS en onderging een PCI, 23,9 procent van de patiënten werd medisch behandeld voor ACS en 38,8 procent van de patiënten onderging een electieve  PCI. Het primaire eindpunt  is de combinatie van majeure of klinisch relevante niet-majeure (CRNM) bloedingen, zoals gedefinieerd door de International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).[3] Een belangrijk secundair eindpunt  is het samengestelde eindpunt  van overlijden of eerste ziekenhuisopname. Een van de andere secundaire eindpunten  is het samengestelde eindpunt  van overlijden of ischemische gebeurtenissen (myocardinfarct, beroerte, definitieve of waarschijnlijke stenttrombose of dringende revascularisatie). AUGUSTUS werd ontworpen als een veiligheidsonderzoek en bevatte dus geen primaire uitkomstmaat voor de werkzaamheid.

Over atriumfibrilleren

Atriumfibrilleren of voorkamerfibrillatie  is de meest voorkomende hartritmestoornis ter wereld. Ze trof in 2010[4] naar schatting 33 miljoen mensen. Er wordt geschat dat 20 tot 30 procent van de mensen met atriumfibrilleren bijkomend ook een coronaire hartziekte heeft,[5][6] wat kan leiden tot een acuut coronair syndroom (ACS) of een percutane coronaire interventie (PCI) noodzakelijk maken. Bovendien lijdt vijf tot tien procent van de patiënten die een PCI ondergaan aan atriumfibrilleren.[7][8][9][10]Terwijl orale anticoagulantia en een duale antiplaatjestherapie helpen om, respectievelijk, het risico op een beroerte en terugkerende ischemische gebeurtenissen te verminderen, leidt de combinatie ervan tot een verhoogd bloedingsrisico. Daarom was er aanvullend onderzoek nodig om de bestaande antitrombotische behandelingsschema's voor deze hoogrisicopatiënten aan te vullen.

Niet-valvulair atriumfibrilleren (NVAF) verwijst naar gevallen waarbij het AF optreedt zonder de aanwezigheid van een reumatische mitralisklepaandoening, een prothetische hartklep of een mitralisklepreparatie. Er werd geschat dat in 2014 6,4 miljoen mensen in de VS, en in 2010 meer dan zes miljoen mensen in Europa, leden aan AF. Het levenslange risico van AF wordt geschat op ongeveer 25 procent voor personen van 40 jaar of ouder. Een van de meest ernstige medische risico’s voor mensen met AF is het verhoogde risico op een beroerte, dat bij hen vijf keer hoger is dan bij mensen zonder AF. Daarnaast zijn AF-gerelateerde beroertes vaak ernstiger dan andere beroertes, met een geassocieerd sterftecijfer van 24 procent na dertig dagen, en een overlijdenskans  van 50 procent binnen het jaar.

Over het acuut coronair syndroom

Acuut coronair syndroom (ACS) is een term die wordt gebruikt om situaties te beschrijven waarbij het bloed dat aan de hartspier wordt toegevoerd plotseling wordt geblokkeerd, en het omvat het myocardinfarct (MI), ook wel bekend als een hartaanval, en onstabiele angina pectoris (plotselinge, ernstige borstpijn die meestal optreedt wanneer een persoon in rust is). ACS treft naar schatting 1,4 miljoen mensen in de VS en naar schatting 1,38 miljoen mensen in Europa. ACS is een subcategorie van coronaire hartziekte (CAD), de meest voorkomende vorm van hart- en vaatziekten. Hart- en vaatziekten zijn wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie heeft CAD alleen al geleid tot 7,4 miljoen doden in 2012.

Over de percutane coronaire interventie

Een percutane coronaire interventie (PCI), ook wel coronaire angioplastiek genoemd, is een procedure die gebruikt wordt om geblokkeerde of vernauwde kransslagaders te openen. Angioplastiek wordt ook gebruikt als noodprocedure tijdens een hartaanval. Volgens de centra voor ziektebestrijding en -preventie worden er alleen al in de VS jaarlijks ongeveer 500.000 PCI's uitgevoerd.

Over Eliquis

Eliquis (apixaban) is een orale selectieve Factor Xa-remmer. Door Factor Xa, een belangrijk stollingseiwit, te remmen, vermindert Eliquis de trombinegeneratie en de bloedstolselvorming. Eliquis is goedgekeurd voor meerdere indicaties in de VS en de EU op basis van gegevens over de werkzaamheid en de veiligheid uit meerdere klinische fase 3-studies. Eliquis is een geneesmiddel op voorschrift dat geïndiceerd is om het risico op een beroerte en een systemische embolie te verminderen bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (NVAF); voor de profylaxe (preventie) van diepe veneuze trombose (DVT) en  longembolie (PE), voor de preventie van veneuze-thromboëmbolische events bij patiënten die een heup- of knieprotheseoperatie hebben ondergaan; voor de behandeling van DVT en PE alsook  om het risico van terugkerende DVT en PE na de eerste behandeling te verminderen.

[1].Lopes RD et al Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome or PCI in atrial fibrillation. New England Journal of Medicine 2019.

[2].Alexander JH et al. Apixaban with Antiplatelet Therapy after Acute Coronary Syndrome. New England Journal of Medicine. 2011;365:699-708

[3].Kaatz S., Ahmad D., Spyropoulos AC, et al. Definition of clinically relevant non‐major bleeding in studies of anticoagulants in atrial fibrillation and venous thromboembolic disease in non‐surgical patients: communication from the SSC of the ISTH. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2015;13(11):2119-26.

[4].Peterson ED, Pokorney SD. New Treatment Options Fail to Close the Anticoagulation Gap in Atrial Fibrillation. Journal of the American College of Cardiology. 2017;69(20)

[5].The AFFIRM Investigators. Baseline characteristics of patients with atrial fibrillation: the AFFIRM study. American Heart Journal. 2002; 143: 991-1001

[6].Capodanno, D., Angiolillo, DJ. Management of antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation in the setting of acute coronary syndromes or percutaneous coronary interventions. Circulation: Cardiovascular Interventions. 2014;7:133-124

[7].Rubboli A, Colletta, M, Herzfeld J, et al. Periprocedural and medium-term antithrombotic strategies in patients with an indication for long-term anticoagulation undergoing coronary angiography and intervention. Coronary Artery Disease. 2007;18:193-199

[8].Wang TY, Robinson LA, Ou FS et al. Discharge antithrombotic strategies among patients with acute coronary syndrome previously on warfarin anticoagulation: physician practice in the CRUSADE registry. American Heart Journal. 2008;155:361-8

[9].Perez-Gomez F, Alegria E, Berjon J, et al. Comparative effects of antiplatelet, anticoagulant, or combined therapy in patients with valvular and nonvalvular atrial fibrillation: a randomized multicenter study. Journal of the American College of Cardiology. 2004;44:1557-66

[10].Lip GY, Huber K, Andreotti, et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary intervention/stenting. Thrombosis and Haemostasis. 2010;103:13-28